GLP-1 RA: qué son los agonistas del receptor de GLP-1

Guía completa: GLP-1: guía completa de semaglutida, tirzepatida y más

Qué significa GLP-1 RA y qué es un agonista del receptor de GLP-1

GLP-1 RA (también escrito GLP-1RA, y en español arGLP-1) es la sigla de GLP-1 receptor agonist: agonista del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1. Un agonista es una molécula que se une a un receptor y lo enciende igual que la hormona natural. En este caso, el receptor es el que usa el GLP-1, una hormona que el intestino libera al comer; los GLP-1 RA son péptidos de diseño que lo activan y, a diferencia de la hormona, resisten su degradación¹².

La hormona natural estimula la secreción de insulina de forma dependiente de la glucosa², suprime el glucagón, enlentece el vaciamiento gástrico y reduce el apetito y la ingesta de alimentos¹. En los primeros ensayos con exenatida y liraglutida, la HbA1c bajó entre 1 y 2 puntos porcentuales y el peso entre 2 y 5 kg; el efecto adverso más frecuente fue una náusea leve que disminuía con el tiempo¹.

Una aclaración de vocabulario: la tirzepatida activa además el receptor de GIP y la retatrutida suma el de glucagón, por lo que se describen como agonistas duales o triples y no como GLP-1 RA puros. Si quiere el contexto de esas moléculas, lea GLP-1 en palabras simples y la guía de semaglutida, tirzepatida y retatrutida.

Por qué la hormona natural no sirve como medicamento

El GLP-1 tiene un defecto farmacológico: lo corta y lo inactiva con gran rapidez la enzima dipeptidil peptidasa IV (DPP-4). En cerdos anestesiados, la vida media del péptido intacto fue de 1,0 minuto; al inhibir la DPP-IV en más del 90 %, subió a 3,2 minutos, y con ello se potenció el efecto sobre la insulina². Una hormona que se destruye en minutos no puede administrarse como tratamiento.

De ahí salieron dos estrategias, descritas en una revisión clásica de The Lancet¹: los miméticos de incretina (los GLP-1 RA, resistentes a la degradación) y los potenciadores de incretina (inhibidores de DPP-4 como sitagliptina y vildagliptina, que reducen la HbA1c entre 0,5 y 1,0 puntos, con pocos eventos adversos y sin aumento de peso)¹. La diferencia importante es que el inhibidor de DPP-4 solo prolonga la hormona propia, mientras que el agonista aporta un estímulo farmacológico más intenso.

De un veneno de lagarto a la semaglutida: cómo se diseñó la clase

En 1992, un grupo del Veterans Affairs Medical Center del Bronx aisló la exendina-4, un péptido de 39 aminoácidos, del veneno del monstruo de Gila (Heloderma suspectum)³. Su versión sintética es la exenatida, la primera molécula de la clase. Después llegaron los análogos del GLP-1 humano, y la historia de su diseño es en esencia la historia de cómo alargar la vida media: primero análogos de acción corta y luego de acción prolongada⁵.

La liraglutida es un análogo acilado del GLP-1: lleva unido un ácido graso que le permite pegarse de forma reversible a la albúmina sérica, y eso la protege y la mantiene en circulación; se aprobó para la diabetes y, a dosis de 3,0 mg, para la obesidad⁴⁵. La semaglutida llevó la idea más lejos. Tiene dos sustituciones de aminoácidos respecto al GLP-1 humano (Aib8 y Arg34) y está derivatizada en la lisina 26; el ácido graso y el conector se eligieron para maximizar la afinidad por la albúmina sin perder potencia sobre el receptor⁴.

Un dato contraintuitivo del artículo de descubrimiento: la afinidad de la semaglutida por el receptor (0,38 nM) fue tres veces menor que la de la liraglutida, pero su afinidad por la albúmina fue mayor, y la vida media plasmática llegó a 46,1 horas en minicerdos tras administración intravenosa⁴. En otras palabras, el objetivo de ingeniería no fue una molécula más potente por receptor, sino una que persistiera lo suficiente para una pauta semanal. Para la versión oral, lea semaglutida en pastillas.

Acción corta y acción prolongada: cómo se clasifican los GLP-1 RA

La clasificación práctica es por duración de la acción, que determina la frecuencia de dosificación y el perfil del fármaco:

• Acción corta: exenatida de dos administraciones al día¹ y lixisenatida, cuyo ensayo cardiovascular fue ELIXA¹¹. Son la primera generación descrita en la historia de la clase⁵.
• Acción prolongada, una vez al día: liraglutida, con el ensayo LEADER y, a mayor dosis, el ensayo SCALE en obesidad¹⁶¹⁵.
• Acción prolongada, una vez por semana: exenatida de liberación prolongada (EXSCEL), dulaglutida (REWIND), albiglutida (Harmony Outcomes) y semaglutida (SUSTAIN-6, SUSTAIN 7)^17891013.
• Formulación oral: la semaglutida oral (PIONEER 6) se incluyó en el metaanálisis de la clase junto con las formas inyectables¹².

Qué mostraron los ensayos cardiovasculares

Un metaanálisis de The Lancet Diabetes & Endocrinology reunió siete ensayos, con 56 004 participantes con diabetes tipo 2: ELIXA, LEADER, SUSTAIN-6, EXSCEL, Harmony Outcomes, REWIND y PIONEER 6. La clase redujo los eventos cardiovasculares mayores (MACE) un 12 % (HR 0,88; IC del 95 %: 0,82–0,94), la muerte cardiovascular (0,88), el ictus (0,84), el infarto (0,91), la mortalidad por cualquier causa (0,88), la hospitalización por insuficiencia cardiaca (0,91) y un compuesto renal amplio (0,83), sobre todo por menor excreción urinaria de albúmina. No hubo aumento de hipoglucemia grave, pancreatitis ni cáncer de páncreas¹².

Los resultados individuales explican por qué no conviene hablar de «un solo efecto de clase» sin matices:

• LEADER (liraglutida): el desenlace primario ocurrió en el 13,0 % frente al 14,9 % con placebo (HR 0,87); la muerte cardiovascular fue menor (HR 0,78)⁶.
• SUSTAIN-6 (semaglutida): 6,6 % frente a 8,9 % (HR 0,74); el ictus no mortal fue menor (HR 0,61)⁷.
• REWIND (dulaglutida): 12,0 % frente a 13,4 % en una mediana de 5,4 años (HR 0,88); la mortalidad total no difirió de forma significativa (HR 0,90; IC 0,80–1,01)⁸.
• Harmony Outcomes (albiglutida): HR 0,78 (IC 0,68–0,90), superior a placebo⁹.
• EXSCEL (exenatida semanal): HR 0,91 (IC 0,83–1,00); no inferior, pero no superior (p = 0,06)¹⁰.
• ELIXA (lixisenatida): 13,4 % frente a 13,2 % (HR 1,02); no inferior, sin superioridad¹¹.

Comparaciones directas: los GLP-1 RA no son intercambiables

Comparar ensayos distintos entre sí es siempre indirecto. Las comparaciones cara a cara son más informativas. En SUSTAIN 7, un ensayo abierto de fase 3b con 1 201 pacientes y 40 semanas de duración, la semaglutida redujo la HbA1c 1,5 puntos con 0,5 mg frente a 1,1 con dulaglutida 0,75 mg, y 1,8 con 1,0 mg frente a 1,4 con dulaglutida 1,5 mg; el peso bajó 4,6 kg frente a 2,3 kg y 6,5 kg frente a 3,0 kg. Los eventos gastrointestinales fueron los más frecuentes en ambos grupos (33–48 %)¹³.

En SURPASS-2, la tirzepatida (5, 10 y 15 mg) fue no inferior y superior a la semaglutida 1 mg: la HbA1c bajó 2,01, 2,24 y 2,30 puntos frente a 1,86, y la diferencia de peso fue de 1,9, 3,6 y 5,5 kg a favor de la tirzepatida¹⁴. Para el contexto de esa molécula, vea tirzepatida: el doble agonista GIP/GLP-1.

En obesidad sin diabetes, los ensayos de referencia son SCALE (liraglutida 3,0 mg: 8,4 kg frente a 2,8 kg con placebo a las 56 semanas; el 63,2 % perdió al menos un 5 % del peso)¹⁵, STEP 1 (semaglutida: 14,9 % de pérdida media de peso)¹⁶ y SURMOUNT-1 (tirzepatida: hasta 20,9 % con la dosis más alta)¹⁷. Son poblaciones, duraciones y diseños distintos, de modo que las cifras no se restan entre sí.

Seguridad: lo que se repite en toda la clase

El patrón más constante es gastrointestinal. En LEADER y SUSTAIN-6, las causas más comunes de suspensión del tratamiento fueron eventos gastrointestinales⁶⁷. En REWIND, el 47,4 % de los pacientes con dulaglutida notificó un evento gastrointestinal frente al 34,1 % con placebo (p < 0,0001)⁸. La pancreatitis fue numéricamente menor con liraglutida que con placebo en LEADER⁶, y el metaanálisis no encontró aumento de pancreatitis, cáncer de páncreas ni hipoglucemia grave¹².

También hay señales que exigen vigilancia específica. En SUSTAIN-6 hubo más complicaciones de retinopatía con semaglutida (HR 1,76; IC 1,11–2,78), un hallazgo que los autores señalaron junto con la menor tasa de nefropatía nueva o agravada⁷. Y un estudio de bases de datos publicado en JAMA examinó la asociación entre GLP-1 RA usados para bajar de peso y eventos gastrointestinales adversos; por su diseño observacional, aporta una señal, no una prueba de causalidad¹⁸.