Cáncer de próstata avanzado: tratamiento y evidencia GnRH

¿Qué es el cáncer de próstata avanzado y a cuántos hombres afecta?

El cáncer de próstata es un tumor maligno de la glándula prostática; se considera avanzado cuando se ha extendido más allá del órgano o ha recaído tras el tratamiento local, e incluye la enfermedad metastásica y la resistente a la castración. La CIE-10 lo clasifica como C61. Las guías europeas de 2024 separan en documentos distintos la enfermedad localizada, tratable con intención curativa, y la recaída, la enfermedad metastásica y la resistente a la castración²⁴.

Según las estimaciones GLOBOCAN 2022 de la Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer (IARC), la próstata fue el cuarto cáncer más frecuente del mundo, con el 7,3 % de todos los casos nuevos, por detrás del pulmón (12,4 %), la mama femenina (11,6 %) y el colorrectal (9,6 %)¹. En el mismo informe hubo cerca de 20 millones de casos nuevos de cáncer y 9,7 millones de muertes en total¹.

Diagnóstico y estadificación: cómo se detecta

Según la guía europea de 2024, el cáncer de próstata se encuentra mediante un proceso de cribado en varios pasos basado en el riesgo; el objetivo es detectar a tantos hombres como sea posible con un cáncer curable². La misma guía indica que la vigilancia activa es el manejo adecuado de los hombres con riesgo bajo y de algunos con riesgo intermedio favorable, y que los pacientes con ganglios positivos (cN1) deben recibir tratamiento local combinado con tratamiento hormonal intensificado de larga duración².

En el diagnóstico, el ensayo PRECISION (500 hombres sin biopsia previa) comparó la resonancia magnética previa a la biopsia con la biopsia sistemática guiada por ecografía: se detectó cáncer clínicamente significativo en 38 % con biopsia dirigida por resonancia frente a 26 % con biopsia estándar (diferencia ajustada de 12 puntos porcentuales; IC 95 % 4 a 20), 28 % de los hombres no necesitaron biopsia, y se diagnosticaron 13 puntos porcentuales menos de cánceres clínicamente insignificantes³. Para la enfermedad ya avanzada, el estadio y el tratamiento se deciden con las guías específicas de recaída y enfermedad metastásica⁴⁵⁶.

Tratamiento estándar hoy: qué recomiendan las guías

Las guías de la Asociación Europea de Urología (EAU, 2024), la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO, 2026) y la Asociación Americana de Urología con la Sociedad de Oncología Urológica (AUA/SUO, enmienda de 2023) cubren el cáncer de próstata avanzado y metastásico⁴⁵⁶. La guía EAU resume que, para el hombre con enfermedad metastásica, hay ahora nuevas opciones: los agentes dirigidos al receptor de andrógenos (ARTA), las combinaciones de un ARTA con quimioterapia, los inhibidores de PARP y las terapias dirigidas al antígeno de membrana específico de la próstata (PSMA)⁴.

La privación de andrógenos (ADT), es decir, bajar la testosterona a nivel de castración con un análogo de la GnRH o con un antagonista, se mantiene como el esqueleto del tratamiento: los grandes ensayos modernos evalúan qué se añade a ella. En el ensayo CHAARTED (790 hombres con enfermedad metastásica sensible a hormonas), seis ciclos de docetaxel al inicio de la ADT se asociaron a una supervivencia mediana de 57,6 frente a 44,0 meses con ADT sola (cociente de riesgos de muerte 0,61; IC 95 % 0,47 a 0,80)¹². En LATITUDE, la abiraterona con prednisona frente a ADT con placebos redujo el riesgo de muerte (cociente 0,62; IC 95 % 0,51 a 0,76) y la supervivencia libre de progresión radiográfica fue de 33,0 frente a 14,8 meses¹³. En STAMPEDE (1917 hombres), 184 muertes con la combinación frente a 262 con ADT sola (cociente 0,63)¹⁴. En ARASENS (1306 pacientes), la darolutamida sumada a ADT y docetaxel redujo el riesgo de muerte un 32,5 % (cociente 0,68; IC 95 % 0,57 a 0,80)¹⁵.

Esto no significa que la ADT sola haya desaparecido. En el ensayo SWOG 9346, que comparó terapia intermitente con continua en 1535 hombres con enfermedad metastásica sensible a hormonas, la supervivencia mediana fue de 5,8 años con terapia continua y de 5,1 con intermitente (cociente 1,10; IC 90 % 0,99 a 1,23); los autores calificaron los resultados de estadísticamente no concluyentes y no pudieron descartar un 20 % más de riesgo de muerte con la terapia intermitente¹⁶.

Qué ha mostrado la investigación con péptidos y análogos de la GnRH

La GnRH es un decapéptido hipotalámico. Los agonistas peptídicos, administrados de forma sostenida, desensibilizan la hipófisis y reducen la testosterona; los antagonistas la bloquean directamente. La historia más amplia de esta clase de fármacos está en Cien años de péptidos terapéuticos y el repaso de los péptidos aprobados en oncología en Péptidos en oncología; la contraparte ginecológica, en Endometriosis y análogos de la GnRH.

Leuprorelina (leuprolide). Es un agonista peptídico de la GnRH. Su etiqueta de la FDA para Lupron Depot la indica para el tratamiento del cáncer de próstata avanzado¹⁹. En el ensayo del Leuprolide Study Group de 1984 (98 hombres con leuprolide y 101 con dietilestilbestrol, enfermedad metastásica sin tratamiento previo), la respuesta objetiva fue de 86 % con leuprolide y 85 % con dietilestilbestrol; la supervivencia a un año fue de 87 % frente a 78 % (P = 0,17). El dietilestilbestrol causó más ginecomastia dolorosa, náuseas y vómitos, edema y tromboembolia, y la leuprolide más sofocos; los autores concluyeron que era terapéuticamente equivalente y con menos efectos secundarios⁷.

Goserelina. Es otro agonista peptídico. Su etiqueta de la FDA incluye su uso con flutamida en el cáncer de próstata localmente confinado de estadio T2b a T4 y el tratamiento paliativo del carcinoma avanzado de próstata²². En el ensayo EORTC (415 pacientes con enfermedad localmente avanzada, 401 analizados), añadir goserelina durante tres años a la radioterapia se asoció a una supervivencia global a cinco años de 79 % frente a 62 % (P = 0,001) y, entre los pacientes que sobrevivieron, a una ausencia de enfermedad de 85 % frente a 48 % (P < 0,001). En ese estudio el grupo recibió también ciproterona durante el primer mes para inhibir el aumento transitorio de testosterona⁸.

Degarelix. Es un antagonista peptídico de la GnRH, indicado según su etiqueta para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata avanzado²⁰. En un ensayo de fase 3 de 12 meses frente a leuprolide, la testosterona se mantuvo en nivel de castración (≤ 0,5 ng/mL) en 97,2 %, 98,3 % y 96,4 % de los grupos de degarelix y leuprolide, y al tercer día estaba en ese nivel en 96,1 % y 95,5 % con degarelix y en ninguno con leuprolide⁹. La contrapartida fueron las reacciones en el sitio de inyección: 40 % frente a menos de 1 %⁹ (35 % en la etiqueta²⁰).

Relugolix (no peptídico). Es un antagonista oral de la GnRH; su etiqueta lo describe como un antagonista no peptídico indicado en adultos con cáncer de próstata avanzado²¹. En el ensayo HERO (622 hombres con relugolix y 308 con leuprolide, 48 semanas), 96,7 % mantuvo la castración frente a 88,8 % (diferencia 7,9 puntos; IC 95 % 4,1 a 11,8). El día 4, 56,0 % con relugolix estaba en nivel de castración frente a 0 % con leuprolide, y en un subgrupo de 184 pacientes la testosterona media 90 días tras suspender fue de 288,4 ng/dL con relugolix y 58,6 ng/dL con leuprolide. Los eventos cardiovasculares mayores fueron 2,9 % frente a 6,2 % (cociente 0,46; IC 95 % 0,24 a 0,88)¹⁰. El ensayo fue financiado por el fabricante¹⁰. Es la parte de esta historia que más cambia la narrativa: el fármaco que superó a un péptido en un ensayo directo no es un péptido.

Seguridad: efectos adversos y precauciones

Una revisión de los efectos adversos de la ADT enumera la pérdida de densidad mineral ósea, los cambios metabólicos (aumento de peso, pérdida de masa muscular, mayor resistencia a la insulina), la disminución de la libido y la disfunción sexual, los sofocos, la ginecomastia, la anemia y la fatiga; varios estudios observacionales sugieren más diabetes y eventos cardiovasculares, aunque la mayoría de los publicados no encuentra más mortalidad cardiovascular¹⁸. En un estudio de 50 613 hombres, el 19,4 % de los que recibieron ADT tuvo una fractura frente al 12,6 % de los que no, entre quienes sobrevivieron al menos cinco años (P < 0,001)¹⁷.

Las etiquetas de la FDA añaden advertencias específicas. La de leuprorelina enumera el "tumor flare" (empeoramiento transitorio al inicio), el síndrome metabólico, las enfermedades cardiovasculares, el efecto sobre el intervalo QT/QTc, las convulsiones y las reacciones cutáneas graves¹⁹. La de goserelina incluye tumor flare, hiperglucemia y diabetes, enfermedades cardiovasculares y QT/QTc²². La de degarelix, hipersensibilidad y prolongación del QT; las reacciones en el sitio de inyección fueron 35 %, los sofocos 26 %²⁰. La de relugolix, prolongación del QT e hipersensibilidad; entre las reacciones más frecuentes, sofocos (54 %), dolor musculoesquelético (30 %) y fatiga (26 %), con aumentos de glucosa (44 %) y triglicéridos (35 %) en los análisis²¹.

La pregunta cardiovascular sigue abierta. En PRONOUNCE (545 hombres con cáncer de próstata y enfermedad cardiovascular aterosclerótica, 12 meses), un evento cardiovascular mayor ocurrió en 5,5 % con degarelix y 4,1 % con leuprolide (cociente 1,28; IC 95 % 0,59 a 2,79; P = 0,53); el estudio se detuvo antes de reclutar los 900 previstos y sus autores concluyeron que la seguridad cardiovascular relativa de antagonistas y agonistas sigue sin resolverse¹¹.

Resumen por fármaco

Preguntas frecuentes

¿Qué porcentaje de los cánceres nuevos corresponde a la próstata? El 7,3 % de todos los casos nuevos de cáncer del mundo en 2022, el cuarto tumor más frecuente¹.

¿Hay péptidos aprobados para el cáncer de próstata avanzado? Sí: las etiquetas de la FDA de leuprorelina (Lupron Depot), goserelina (Zoladex) y degarelix (Firmagon) incluyen el cáncer de próstata avanzado entre sus indicaciones¹⁹²⁰²².

¿Los análogos de la GnRH curan el cáncer de próstata? No se ha demostrado eso en las fuentes consultadas. La ADT es el esqueleto del tratamiento de la enfermedad avanzada, y en los ensayos modernos los mejores resultados de supervivencia vienen de añadirle otros fármacos, como docetaxel, abiraterona o darolutamida^12131415.

¿Es mejor el degarelix que la leuprorelina? El degarelix logró castración más rápida (96,1 % y 95,5 % frente a ninguno al tercer día)⁹, pero en el ensayo PRONOUNCE no hubo diferencia significativa en eventos cardiovasculares mayores¹¹.

¿El relugolix oral es mejor que los péptidos inyectables? En HERO mantuvo la castración en 96,7 % frente a 88,8 % con leuprolide a 48 semanas, y tuvo menos eventos cardiovasculares mayores (2,9 % frente a 6,2 %)¹⁰, pero no es un péptido y la comparación cardiovascular con degarelix no se ha resuelto¹¹²¹.

¿Cuáles son los efectos adversos más importantes de la ADT? Pérdida ósea y fracturas, cambios metabólicos, sofocos, disfunción sexual y fatiga; en un estudio de 50 613 hombres las fracturas fueron de 19,4 % con ADT frente a 12,6 % sin ella¹⁷¹⁸.