Migraña: qué es, tratamiento y qué muestran los anti-CGRP

¿Qué es la migraña y a cuántas personas afecta?

La migraña es una enfermedad neurológica caracterizada por ataques recurrentes de cefalea, a menudo pulsátil y de un solo lado, acompañados de náuseas, sensibilidad a la luz y al ruido, y en una parte de los pacientes de aura (síntomas neurológicos transitorios, sobre todo visuales)¹³. No es «un dolor de cabeza fuerte»: es un trastorno del procesamiento sensorial en el que intervienen el sistema trigeminovascular, el tronco encefálico y el tálamo³⁷.

La carga es enorme. El estudio de Carga Global de Enfermedad estimó que casi 3.000 millones de personas tenían migraña o cefalea tensional en 2016: 1.040 millones con migraña y 1.890 millones con cefalea tensional². Como la migraña tiene un peso de discapacidad mucho mayor, produjo 45,1 millones de años vividos con discapacidad (AVD), frente a 7,2 millones de la cefalea tensional². Fue más gravosa en mujeres de 15 a 49 años, en quienes causó 20,3 millones de AVD, el 11,2 % de todos los AVD de ese grupo de edad y sexo².

Síntomas y cómo se diagnostica la migraña

El diagnóstico es clínico y se basa en los criterios de la Clasificación Internacional de Cefaleas, tercera edición (ICHD-3)¹. La migraña sin aura exige al menos cinco ataques de 4 a 72 horas, con al menos dos de cuatro características del dolor (unilateral, pulsátil, intensidad moderada o grave, agravado por la actividad física) y náuseas o, bien, fotofobia y fonofobia¹. La migraña crónica se define por 15 o más días de cefalea al mes durante más de 3 meses, de los cuales al menos 8 con características de migraña¹.

No existe un análisis de sangre ni una imagen que confirme una migraña. La neuroimagen se reserva para señales de alarma (cefalea de inicio súbito, déficit neurológico persistente, cambio brusco del patrón), porque el objetivo es descartar causas secundarias³. Un diario de cefaleas ayuda a contar los días de dolor y de uso de analgésicos, dos datos que cambian la decisión terapéutica⁴.

Tratamiento estándar de la migraña hoy

El tratamiento tiene tres partes: medidas generales (identificar y reducir desencadenantes, regularidad del sueño), tratamiento del ataque agudo y, cuando los ataques son frecuentes o incapacitantes, tratamiento preventivo³⁴. Para el ataque agudo, la base son los antiinflamatorios no esteroideos y los triptanes, que activan receptores de serotonina. Una revisión de revisiones Cochrane sobre sumatriptán incluyó datos de 52.236 participantes: la vía subcutánea llevó el dolor de moderado o grave a ninguno a las 2 horas en el 59 % frente al 15 % con placebo (número necesario a tratar 2,3), y la vía oral lo logró en el 28 % frente al 11 % (número necesario a tratar 6,1)⁵.

La declaración de consenso de la American Headache Society de 2021 señala que, desde la versión anterior, no apareció evidencia que cambie los principios establecidos del tratamiento agudo o preventivo, e incorpora como nuevos los gepantes ubrogepant y rimegepant, el agonista 5-HT1F lasmiditán, el anticuerpo intravenoso eptinezumab y la neuromodulación⁴. En 2024 la misma sociedad actualizó su postura para la prevención: concluyó que las terapias dirigidas al CGRP (erenumab, fremanezumab, galcanezumab, eptinezumab, rimegepant y atogepant) deben considerarse una opción de primera línea junto con los tratamientos preventivos previos, sin exigir el fracaso previo de otras clases²⁴. Una revisión sistemática con metanálisis en red para el American College of Physicians (61 estudios, 20.680 pacientes, 16 tratamientos) concluyó que ningún tratamiento preventivo de la migraña episódica mostró superioridad con evidencia de certeza alta frente a otro, aunque los anticuerpos anti-CGRP probablemente causaron menos abandonos por efectos adversos que el topiramato (diferencia de riesgo −16,2 %)²².

El CGRP: el péptido que se convirtió en diana

El péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) es un neuropéptido vasodilatador de 37 aminoácidos presente en las fibras trigeminales. En 1990, Goadsby, Edvinsson y Ekman midieron neuropéptidos en la sangre venosa de pacientes durante una migraña: encontraron una elevación sustancial del CGRP en la vena yugular externa, pero no en la sangre del codo, y el aumento fue mayor en la migraña con aura que en la común; los otros péptidos medidos (neuropéptido Y, péptido intestinal vasoactivo y sustancia P) no mostraron el mismo patrón⁶. Esa observación abrió la vía terapéutica descrita en las revisiones de fisiopatología posteriores⁷.

La prueba de concepto llegó en 2004 con olcegepant (BIBN 4096 BS), un antagonista del receptor del CGRP administrado por vía intravenosa: en el ataque agudo, la dosis seleccionada logró una respuesta del 66 % frente al 27 % con placebo (P=0,001), con una tasa de eventos adversos del 25 % frente al 12 % con placebo⁸. Su vía de administración impidió su desarrollo clínico, pero demostró que bloquear el CGRP podía detener un ataque. Desde entonces se desarrollaron dos estrategias: anticuerpos monoclonales (contra el péptido o contra su receptor) y antagonistas orales de molécula pequeña, los gepantes⁴⁷.

Qué han mostrado los anticuerpos anti-CGRP en prevención

Erenumab es un anticuerpo humano que bloquea el receptor del CGRP. En STRIVE (955 pacientes con migraña episódica, 8,3 días de migraña al mes al inicio), la reducción a los meses 4 a 6 fue de 3,2 días con la dosis menor y 3,7 con la mayor, frente a 1,8 con placebo; una reducción de al menos 50 % se logró en el 43,3 % y el 50,0 %, frente al 26,6 % con placebo⁹. También se ensayó en migraña crónica en un estudio de fase 2 aleatorizado y controlado con placebo¹⁰.

Fremanezumab, un anticuerpo contra el ligando, se estudió en migraña crónica (1.130 pacientes, unos 13 días de cefalea al mes al inicio): la reducción media fue de 4,3 días con la pauta trimestral, 4,6 con la mensual y 2,5 con placebo (P<0,001); respondió con una caída de al menos 50 % el 38 %, el 41 % y el 18 %, respectivamente¹¹. Galcanezumab, también anti-ligando, redujo en EVOLVE-1 los días de migraña en 4,7 y 4,6 días según la dosis, frente a 2,8 días con placebo (858 pacientes), con abandonos por eventos adversos en menos del 5 %¹². Eptinezumab, el único anticuerpo intravenoso, redujo los días de migraña mensuales en 3,9 a 4,3 días (dosis mayores) frente a 3,2 con placebo en PROMISE-1 (888 pacientes)¹³.

Leídos en absoluto, los efectos son moderados: en promedio, aproximadamente 1 a 2 días de migraña menos al mes que el placebo. Importa, sobre todo, la proporción de pacientes que responde (más del 40 % redujo a la mitad sus días de migraña en STRIVE, frente al 26,6 % con placebo) y la tolerabilidad⁹²².

Gepantes: antagonistas orales del receptor del CGRP

Los gepantes son moléculas pequeñas, no péptidos, que bloquean el receptor del CGRP. La FDA identifica ocho bloqueadores del CGRP o de su receptor aprobados y comercializados en Estados Unidos, entre anticuerpos y gepantes²¹. Ubrogepant se evaluó en 1.672 participantes durante un ataque: la ausencia de dolor a las 2 horas fue del 11,8 % con placebo, del 19,2 % con la dosis menor y del 21,2 % con la mayor, y la libertad del síntoma más molesto fue del 27,8 %, 38,6 % y 37,7 %; los eventos adversos más frecuentes fueron náuseas, somnolencia y boca seca¹⁴. Rimegepant (1.186 pacientes) logró ausencia de dolor a las 2 horas en el 19,6 % frente al 12,0 % con placebo (diferencia absoluta de 7,6 puntos porcentuales; IC 95 %, 3,3 a 11,9) y libertad del síntoma más molesto en el 37,6 % frente al 25,2 %¹⁵. También se probó en prevención en un ensayo de fase 2/3¹⁶.

Atogepant se estudió exclusivamente en prevención (ADVANCE; 910 pacientes inscritos y 873 en el análisis): los días de migraña mensuales bajaron 3,7, 3,9 y 4,2 días con las tres dosis, frente a 2,5 días con placebo; las diferencias frente a placebo fueron de −1,2, −1,4 y −1,7 días, con estreñimiento como evento adverso frecuente¹⁷. En términos absolutos, los gepantes agudos añaden unos 7 a 9 puntos porcentuales de libertad de dolor a las 2 horas sobre el placebo; es una mejora real y no un efecto mágico¹⁴¹⁵.

Más allá del CGRP: el péptido PACAP

El siguiente péptido en estudio es el PACAP (péptido activador de la adenilato ciclasa de la pituitaria), otro neuropéptido que interviene en la fisiopatología de la migraña: su infusión en pacientes con migraña puede provocar ataques, y un anticuerpo dirigido contra su receptor no mostró eficacia en un ensayo controlado con placebo¹⁹. En el ensayo de fase 2 HOPE, una infusión intravenosa única de un anticuerpo monoclonal contra el PACAP (Lu AG09222) redujo los días de migraña durante las semanas 1 a 4 en 6,2 días, frente a 4,2 con placebo (diferencia −2,0 días; IC 95 %, −3,8 a −0,3; P=0,02), con 237 participantes y una media inicial de 16,7 días de migraña al mes¹⁸. Es un resultado de fase 2, sin aprobación: el criterio principal se evaluó con la dosis de 750 mg, y en este estudio pequeño y breve no se alcanzó el criterio de reducción de al menos 50 % de los días de migraña¹⁸¹⁹.

Para ubicar estas moléculas en perspectiva, la historia de los péptidos terapéuticos está en Cien años de péptidos terapéuticos, un ejemplo de péptido bien caracterizado como diana en otra enfermedad en Hipertensión arterial pulmonar: tratamiento y sotatercept, y el uso de neuropéptidos en el sueño y la cognición, con evidencia mucho más débil, en Péptidos del sueño y la cognición.

Seguridad y contraindicaciones de los bloqueadores del CGRP

La seguridad del bloqueo del CGRP es el punto que más cuidado exige, porque este péptido también regula el tono vascular fuera del cerebro. Un ensayo de telcagepant en prevención, un gepante de primera generación, se terminó por recomendación del comité de seguridad: 13 pacientes, todos en los grupos de telcagepant, tuvieron una elevación de la alanina aminotransferasa de al menos 3 veces el límite superior normal, y 7 también de la aspartato aminotransferasa, con dos casos sintomáticos que se resolvieron al suspender el fármaco²⁰. Los gepantes actuales no han mostrado esa señal en los ensayos descritos, pero el antecedente explica la vigilancia.

La hipertensión es la señal más reciente. Un análisis de farmacovigilancia de la FDA, publicado en 2026, identificó 106 casos de hipertensión con relación probable o posible con los bloqueadores del CGRP aprobados distintos de erenumab (que ya había motivado una modificación de la etiqueta), 74 % con anticuerpos y 26 % con gepantes²¹. Una revisión sistemática de datos de notificación espontánea revisa también la seguridad poscomercialización de la clase²³. En ensayos, los eventos adversos más descritos fueron estreñimiento (atogepant), náuseas y somnolencia (ubrogepant), reacciones en el sitio de inyección y infecciones de vías respiratorias altas^11131417.

Resumen por agente

Preguntas frecuentes

¿Los fármacos anti-CGRP son péptidos? No. El CGRP es un péptido, pero los anticuerpos (erenumab, fremanezumab, galcanezumab, eptinezumab) son proteínas grandes y los gepantes son moléculas pequeñas que bloquean el péptido o su receptor⁴⁷.

¿Están aprobados los bloqueadores del CGRP para la migraña? Sí. La FDA identifica ocho bloqueadores del CGRP o de su receptor aprobados y comercializados en Estados Unidos, y la declaración de la American Headache Society de 2021 describe los gepantes ubrogepant y rimegepant y el anticuerpo eptinezumab entre los tratamientos nuevos⁴²¹.

¿Cuánto reducen los días de migraña? En los ensayos de prevención, entre 1,4 y 2,1 días al mes más que el placebo; por ejemplo, 4,7 días con galcanezumab frente a 2,8 con placebo y 4,3 con fremanezumab trimestral frente a 2,5¹¹¹².

¿Qué es un triptán y cuándo se usa? Es un agonista de receptores de serotonina para el ataque agudo; en la revisión Cochrane de sumatriptán, la vía oral eliminó el dolor a las 2 horas en el 28 % frente al 11 % con placebo⁵.

¿Hay péptidos en estudio para la migraña además del CGRP? Sí. Un anticuerpo contra el PACAP redujo los días de migraña en un ensayo de fase 2, pero aún no está aprobado¹⁸¹⁹.