Narcolepsia: qué es, tratamiento y qué muestra la orexina

¿Qué es la narcolepsia y a cuántas personas afecta?

La narcolepsia es un trastorno neurológico crónico del sueño y la vigilia que pertenece a los trastornos centrales de hipersomnolencia en la Clasificación Internacional de los Trastornos del Sueño, tercera edición (ICSD-3)⁴, con código CIE-10 G47.4. Se distinguen dos formas: la narcolepsia tipo 1 (con cataplejía) y la tipo 2 (sin cataplejía)³. La tipo 1 se debe a la pérdida de las neuronas hipotalámicas que producen orexina, también llamada hipocretina, un neuropéptido que regula el sueño y la vigilia; este déficit puede medirse en el líquido cefalorraquídeo³.

Una revisión epidemiológica situó la prevalencia de la narcolepsia con cataplejía entre 25 y 50 por 100.000 personas, con una incidencia de 0,74 por 100.000 personas-año en el único estudio disponible entonces¹. Otra serie clínica describió la enfermedad como un trastorno de 1 de cada 2.000 personas². Se piensa que ocurre en personas genéticamente susceptibles, con el alelo HLA-DQB1*0602 presente en el 93 % de los pacientes con cataplejía típica frente al 17 % de los controles, probablemente tras una exposición ambiental antes del inicio¹².

Síntomas y cómo se diagnostica la narcolepsia

La narcolepsia tipo 1 se caracteriza por somnolencia diurna excesiva, cataplejía (pérdida súbita del tono muscular con la emoción), sueño nocturno fragmentado, parálisis del sueño y alucinaciones al dormirse o al despertar³¹⁹. El diagnóstico se apoya en la historia clínica y en pruebas neurofisiológicas: polisomnografía nocturna seguida de la prueba de latencias múltiples del sueño (MSLT) diurna, que busca un sueño REM de inicio rápido (SOREMP)³.

Una hipocretina-1 baja en el líquido cefalorraquídeo es un biomarcador muy específico y sensible, suficiente para diagnosticar la tipo 1³. En la serie de 274 pacientes y 296 controles, los valores por debajo de 110 pg/mL fueron diagnósticos y por encima de 200 pg/mL se consideraron normales; la medición es especialmente útil cuando hay cataplejía o cuando la MSLT es difícil de interpretar, por ejemplo en personas ya tratadas con fármacos psicoactivos². En la revisión de la ICSD-3 en su texto revisado, un SOREMP en la polisomnografía previa puede sustituir a la MSLT si existe una cataplejía inequívoca, y el requisito de tres meses de somnolencia se eliminó para la tipo 1 cuando hay cataplejía clara o deficiencia de orexina, pero se mantuvo para la tipo 2³. Los cambios de la ICSD-3 respecto de la clasificación anterior afectaron de forma importante a la nosología de la narcolepsia⁴.

Tratamiento estándar de la narcolepsia hoy

Hoy el tratamiento de la narcolepsia es solo sintomático³. La guía de práctica clínica de la Academia Estadounidense de Medicina del Sueño (AASM, 2021), basada en una revisión sistemática y en el método GRADE, hace estas recomendaciones para adultos con narcolepsia: recomienda con fuerza modafinilo, pitolisant, oxibato de sodio y solriamfetol, y sugiere de forma condicional armodafinilo, dextroanfetamina y metilfenidato¹⁰¹¹. Para niños con narcolepsia sugiere de forma condicional modafinilo y oxibato de sodio¹⁰. La propia AASM aclara que todas las intervenciones se compararon con no tratar¹⁰.

Un ejemplo de la base de evidencia es el pitolisant, un antagonista/agonista inverso del receptor H3 de histamina. En un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 106 pacientes con narcolepsia con cataplejía, la tasa semanal de cataplejía bajó un 75 % con pitolisant y un 38 % con placebo (razón de tasas 0,512), y los eventos adversos relacionados con el tratamiento fueron más frecuentes con pitolisant (28 % frente a 12 %), sobre todo cefalea, irritabilidad, ansiedad y náuseas leves o moderadas¹². Un ensayo anterior comparó pitolisant con placebo y con modafinilo¹³. Estos medicamentos no son péptidos y mejoran los síntomas sin corregir la pérdida de orexina.

Qué ha mostrado la investigación con péptidos: orexina (hipocretina)

Las orexinas se describieron en 1998 como una familia de neuropéptidos hipotalámicos y de receptores acoplados a proteínas G, inicialmente por su papel en la conducta alimentaria⁵. En 1999 dos trabajos las vincularon con la narcolepsia: los ratones sin el gen de orexina desarrollaron un cuadro semejante a la narcolepsia⁶, y la narcolepsia canina se debía a una mutación en el gen del receptor 2 de hipocretina⁷. En humanos, un estudio de cerebros de seis personas con narcolepsia mostró una pérdida global de hipocretinas, con una sola mutación genética en un caso de inicio temprano⁸; otro estudio contó una reducción del 85 % al 95 % de las neuronas de hipocretina, con las neuronas vecinas de hormona concentradora de melanina conservadas⁹. Esta es evidencia de mecanismo: explica por qué la enfermedad tipo 1 es una enfermedad de falta de un péptido.

De ahí surge la idea de reponer el péptido. Una revisión de 2018 señaló que la reposición de hipocretina sería el tratamiento más esencial, pero que esa opción todavía no estaba disponible en la clínica; enumeró la administración intranasal de péptidos, agonistas de molécula pequeña, trasplante neuronal, terapia génica e inmunoterapia, y consideró más prometedores los agonistas no peptídicos del receptor¹⁴. En las fuentes revisadas no se halló ningún ensayo de orexina A o B administrada como tratamiento a pacientes con narcolepsia. La evidencia humana de la orexina A intranasal es un estudio piloto, doble ciego y cruzado, en 10 varones sanos de unos 26 años: aumentó la actividad nerviosa simpática muscular (+5,8 frente a +2,1 ráfagas por minuto con placebo) sin cambiar la presión arterial ni la frecuencia cardiaca¹⁵. Mide un efecto fisiológico, no mejora de la somnolencia, y no incluyó personas con narcolepsia. La literatura sobre orexina intranasal también se ha explorado en el contexto de la disfunción cognitiva del envejecimiento, sobre todo con datos preclínicos¹⁶.

Agonistas del receptor de orexina: oveporexton y TAK-994

Como la orexina es un péptido difícil de llevar al cerebro, la industria desarrolló agonistas orales de molécula pequeña del receptor 2 de orexina; estos no son péptidos, pero imitan su acción³¹⁴. El primero en un ensayo de fase 2 fue TAK-994, con 73 pacientes con narcolepsia tipo 1: mejoró la latencia de sueño en la prueba de mantenimiento de la vigilia en 26,4 a 35,0 minutos frente a placebo a las 8 semanas, pero el ensayo y su extensión se terminaron antes de tiempo por eventos adversos hepáticos; 5 pacientes tuvieron elevaciones clínicamente importantes de enzimas hepáticas y 3 cumplieron criterios de la ley de Hy de daño hepático inducido por fármacos¹⁷.

El sucesor, oveporexton (TAK-861), no mostró hepatotoxicidad en la fase 2: en 90 participantes con oveporexton y 22 con placebo durante 8 semanas, la latencia de sueño en la prueba de mantenimiento de la vigilia cambió entre 12,5 y 25,4 minutos con el fármaco frente a −1,2 con placebo, y los efectos adversos más comunes fueron insomnio (48 %, resuelto en su mayoría en una semana), urgencia urinaria (33 %) y polaquiuria (32 %)¹⁸. Dos ensayos de fase 3, aleatorizados y controlados con placebo, First Light (168 participantes) y Radiant Light (105), de 12 semanas, en personas de 16 a 70 años, mostraron mejoras de la latencia de sueño de 14,3 a 19,8 minutos frente a −0,4 a −0,8 con placebo, descensos de la escala de somnolencia de Epworth de −9,7 a −11,8 frente a −1,5 a −1,7, y reducciones medianas de la cataplejía semanal del 79,0 % al 88,8 % frente al 27,7 % al 39,1 % con placebo; los eventos adversos ocurrieron en el 86 % al 89 % con oveporexton frente al 43 % al 54 % con placebo¹⁹. Ambos ensayos fueron financiados por Takeda¹⁹.

La FDA aprobó oveporexton (Orzeyful) el 5 de agosto de 2026 con la indicación de narcolepsia tipo 1²¹. La etiqueta lo indica para el tratamiento de la narcolepsia tipo 1 (narcolepsia con cataplejía) en pacientes adultos; el comprimido figuraba como sustancia controlada con clasificación pendiente en el momento de la revisión de la etiqueta²⁰. No es un tratamiento con péptidos, ni está aprobado para la narcolepsia tipo 2 ni para otras hipersomnias.

Seguridad y contraindicaciones

En la etiqueta de la FDA de oveporexton, en dos estudios agrupados de fase 3 de 12 semanas, el insomnio ocurrió en el 60 %, 55 % y 1 % de los pacientes con 2 mg dos veces al día, 1 mg dos veces al día y placebo; la polaquiuria en el 58 %, 53 % y 5 %; y la urgencia urinaria en el 16 %, 15 % y 1 %²⁰. Las elevaciones de creatina fosfocinasa mayores de 5 veces el límite superior normal aparecieron en el 11 % (21 de 196) de los tratados y en el 5 % (4 de 76) con placebo; dos casos tuvieron enzimas hepáticas y CPK muy elevadas y ambos pacientes suspendieron el tratamiento²⁰. Está contraindicado con inhibidores potentes de CYP3A²⁰.

Para el pitolisant, los eventos adversos mencionados fueron cefalea, irritabilidad, ansiedad y náuseas, sin eventos adversos graves en 7 semanas¹². Como contraste, los antagonistas del receptor de orexina actúan en sentido opuesto: en un ensayo de 1 año en insomnio, suvorexant mejoró el tiempo total de sueño subjetivo (38,7 frente a 16,0 minutos al mes 1) y la somnolencia fue el evento más común (13 % frente a 3 % con placebo)²². Ese hallazgo es coherente con el papel de la orexina como sistema que promueve la vigilia, pero ese ensayo fue en insomnio, no en narcolepsia, y fue financiado por el fabricante²². Para otros péptidos estudiados en el sueño, véase la guía de péptidos del sueño y la cognición y DSIP: qué es, evidencia en sueño y seguridad.

Resumen por agente

Preguntas frecuentes

¿La narcolepsia se puede curar con un péptido? No según las fuentes revisadas: no hay un péptido aprobado para la narcolepsia, el tratamiento actual es sintomático y la reposición de hipocretina todavía no está disponible en la clínica³¹⁴.

¿Qué fármaco acaba de aprobar la FDA para la narcolepsia? La FDA aprobó oveporexton (Orzeyful) el 5 de agosto de 2026 para adultos con narcolepsia tipo 1; es un agonista oral del receptor 2 de orexina, no un péptido²⁰²¹.

¿La orexina tiene que ver con la narcolepsia? Sí. Los cerebros humanos con narcolepsia mostraron una pérdida del 85 % al 95 % de las neuronas de hipocretina, y los ratones sin orexina y los perros con una mutación del receptor 2 desarrollan un cuadro semejante⁶⁷⁹.

¿Cómo se confirma el diagnóstico? Con la historia clínica, la polisomnografía y la MSLT, y, cuando hace falta, con la medición de hipocretina-1 en líquido cefalorraquídeo, en la que los valores por debajo de 110 pg/mL fueron diagnósticos²³.

¿Cuáles son los tratamientos de primera elección en adultos? La guía de la AASM recomienda con fuerza modafinilo, pitolisant, oxibato de sodio y solriamfetol, y sugiere de forma condicional armodafinilo, dextroanfetamina y metilfenidato¹⁰.